À la recherche de l’illumination: la quête pour restaurer la vision chez les humains

La déficience visuelle a été un problème majeur pour l’humanité tout au long de son histoire, mais elle est devenue plus urgente avec l’évolution de la société vers un monde qui tourne autour de l’acuité visuelle. Qu’il s’agisse de naviguer dans une ville animée ou d’interagir avec les innombrables écrans qui remplissent la vie moderne, faire face à une vision réduite ou inexistante est un défi. Pour d’innombrables personnes, l’utilisation du braille et des technologies d’accessibilité telles que les lecteurs d’écran est essentielle pour interagir avec le monde qui les entoure.

Pour la déficience visuelle réfractive, nous avons actuellement une gamme de solutions, des lunettes et lentilles de contact à des options plus permanentes comme le LASIK et similaires qui cherchent à résoudre le problème de réfraction en brûlant une partie de la cornée. Lorsque le cristallin de l’œil lui-même a été endommagé (par exemple par des cataractes), il peut être remplacé par un cristallin artificiel.

Mais que faire si la rétine ou le nerf optique a été endommagé d’une manière ou d’une autre? Pour les personnes atteintes de telles lésions (nerveuses), il existe depuis des décennies le concept tentant et apparemment futuriste de restaurer la vision, que ce soit par des moyens biologiques ou technologiques. Tout récemment, il y a eu un certain nombre d’études qui explorent les deux approches, avec des résultats prometteurs.

Préparer le décor

Diagramme schématique de l’œil humain.

Dans les pays développés, les principales causes de cécité sont la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinopathie diabétique et le glaucome. Il convient de noter ici que le traitement des cataractes et des problèmes de réfraction a considérablement réduit le nombre total de cas de cécité totale par rapport au monde en développement, laissant des types de déficience visuelle difficiles à traiter.

Dans les trois causes de cécité susmentionnées, la rétine est endommagée en raison de diverses causes, détruisant soit une partie de la rétine (par exemple principalement la macula avec dégénérescence maculaire) soit l’ensemble de la rétine, souvent dans une lente progression de la perte d’acuité visuelle jusqu’à ce qu’il ne reste plus de structure rétinienne fonctionnelle. Dans ces cas, ainsi que dans des conditions où, par exemple, la rétine se détache de l’arrière de l’œil (décollement de la rétine, par exemple en raison d’un traumatisme contondant), le nerf optique et les centres de traitement du cerveau restent intacts et fonctionnels.

Comme la plupart des types de perte de vision, y compris ceux de la cécité infantile, présentent un cortex visuel intact, une grande partie de la restauration de la vision a été par conséquent mise sur cette partie du cerveau. De nombreuses études se sont concentrées sur le développement de prothèses qui remplacent la fonctionnalité de l’œil, y compris la rétine et le nerf optique. Plus récemment, la possibilité de restaurer la fonctionnalité d’une rétine et d’un nerf optique endommagés en faisant repousser le tissu lui-même a également été examinée.

La machine à remonter le temps génétique

Régénération axonale induite par OSK visualisée dans le nerf optique (souris).

C’est un secret mal gardé que les cellules humaines sont essentiellement immortelles. Malheureusement, ceux qui les rendent immortels et capables de régénération infinie sont désactivés une fois qu’une cellule atteint un certain point dans sa volonté de devenir un type de tissu spécifique (par exemple: tissu musculaire ou hépatique, ou partie de la moelle épinière ou de la rétine) ). Yuancheng Lu et coll. a récemment étudié l’inversion du vieillissement et de la perte de vision induite par des blessures par reprogrammation épigénétique (version préimpression bioRxiv).

Dans des modèles murins, ils ont montré qu’en réactivant l’expression de trois gènes (4 octobre, Sox2 et Klf4: OSK) via un vecteur viral adéno-associé (AAV) (adénovirus dépouillé) dans les cellules de l’œil, l’expression ectopique de ces gènes a entraîné la régénération des axones lésés, la repousse d’un nerf optique endommagé et la récupération d’une rétine endommagée due au glaucome. De plus, l’âge des cellules (indiqué par les niveaux de méthylation de l’ADN) après 4 semaines d’expression d’OSK avait été remis à leur état de jeunesse.

OSK avec c-Myc (OSKM) sont connus pour être impliqués dans la capacité des cellules à régénérer les tissus, sur la base des données des expériences précédentes. La raison pour laquelle OSK et non OSKM a été utilisé dans cette expérience particulière est parce qu’ectopique c-Myc Il a été démontré que l’expression entraîne une dysplasie tissulaire: développement cellulaire fondamentalement anormal avec des résultats négatifs prévisibles. Pourtant, même si les souris de cette étude ont retrouvé une partie importante de leur vision perdue, il est important de se rappeler que toutes ces expériences doivent remplir les blancs où nous manquons encore de compréhension.

La clé de tout cela est notre compréhension de deux mécanismes: les capacités de régénération des cellules et «l’horloge» épigénétique qui sous-tend le processus de vieillissement. La méthylation de l’ADN semble jouer un rôle majeur dans les deux, son rôle dans ce dernier provoquant un changement progressif et un ralentissement des processus biochimiques. Les groupes méthyle peuvent se lier à la molécule d’ADN, où ils servent à modifier l’expression des gènes. La réinitialisation de ces schémas de méthylation est une caractéristique standard du système reproducteur mammifère (reprogrammation), après fécondation d’un ovule par un spermatozoïde. Sans ce mécanisme, l’embryon résultant aurait le même âge génétique que les parents, ce qui préoccupait Dolly la brebis (clonée).

Evidemment, l’objectif de ce type de thérapie génique est d’effacer les effets du vieillissement et des blessures, mais pas de transformer chaque cellule en cellule souche. Si toutefois les tissus endommagés, tels que les nerfs et les organes, pouvaient être réinitialisés à un état plus jeune en utilisant OSK ou similaire, cela pourrait signifier qu’une personne pourrait non seulement régénérer un nerf optique et une rétine endommagés, mais également inverser les effets du vieillissement. , y compris la dégénérescence maculaire et ainsi de suite.

L’ère de la cybernétique

L’implant prototype Neuralink.

Malheureusement, la régénération des tissus par programmation épigénétique en tant que traitement régulier ou même expérimental chez l’homme est encore longue à ce stade. Cependant, l’utilisation d’implants et d’interfaces homme-ordinateur pour restaurer les sens perdus est plus avancée, au point où les implants rétiniens comme l’Argus II ont déjà été approuvés pour le traitement de la dégénérescence maculaire et d’autres conditions qui quittent les couches de transmission et éventuellement de traitement. de la rétine intacte.

Cependant, lorsque la rétine est trop gravement endommagée et peut-être le nerf optique également, on se retrouve rapidement dans la zone expérimentale de stimulation cérébrale directe. Ici, la propriété de cartographie rétinienne du cortex visuel est exploitée: l’acheminement des signaux rétiniens sur le cortex visuel forme essentiellement une carte 2D. Cela facilite considérablement le travail de détermination de la partie à déclencher pour «  éclairer  » la partie cible de la vision d’une personne. La principale difficulté est de savoir «comment».

Comme je l’ai évoqué dans l’article sur Neuralink de l’année dernière, un problème majeur avec l’innervation du cerveau avec des électrodes est que les neurones du cerveau sont, selon toutes les définitions, minuscules. Cela signifie que le mieux que nous puissions faire ici est essentiellement de brouiller les sondes dans à peu près la bonne zone et d’espérer que nous touchons au moins certains des bons neurones avec une impulsion électrique afin de provoquer l’effet escompté. La conclusion qui donne à réfléchir est que la «haute technologie» pour les implants rétiniens représente des centaines de pixels, avec des implants de cortex visuel prospectifs vraisemblablement dans le même sens. Sans parler de la faible fidélité visuelle que l’on peut attendre de ce qui serait l’équivalent optimiste d’une image granuleuse en noir et blanc.

Étant donné que tout implant cérébral utilisant la technologie actuelle stimule simultanément plusieurs milliers de neurones, le meilleur résultat que l’on puisse espérer dans le cortex visuel est celui de la production d’un phosphène: l’expérience de «  voir  » un point lumineux sur son champ de vision pas causé en raison de la lumière stimulant la rétine. Une autre façon de provoquer un phosphène est la stimulation mécanique, par exemple en poussant (légèrement) sur ses yeux ou en subissant un impact sur la tête («voir les étoiles»).

Un article récent publié dans Nature par Chen et al. intitulée «  Perception de forme via une neuroprothèse à nombre de canaux élevé dans le cortex visuel de singe  » détaille une expérience où une prothèse à 1024 canaux a été implantée dans le cortex visuel de primates non humains (NHP, dans ce cas des macaques). À partir d’expériences similaires sur des sujets humains, nous savons que ces points perçus semblent varier en taille d’un point précis à quelques centimètres à bout de bras et peuvent différer par la couleur perçue, vraisemblablement en fonction des neurones du cortex visuel plus fortement stimulés.

Résumé de la formation de forme des singes, avec une simulation de la forme perçue. (Crédit: Nature)

Unique dans cette expérience était l’utilisation d’électrodes intracorticales (tableaux de l’Utah) où les expériences précédentes utilisaient généralement des conducteurs à la surface du cortex visuel. Cela a permis à des courants plus faibles d’induire la réponse souhaitée dans la zone cible (V1) du cortex visuel, dont l’effet a été mesuré dans une zone corticale supérieure (V2):

Sites d’implantation (V1, V2) des puces Utay et des champs récepteurs. (Crédit: Chen et al.)

Le but de l’expérience était de déterminer si les singes pouvaient reconnaître les formes qui se présentaient pour eux comme un groupe de phosphènes. S’ils indiquaient la bonne forme par la suite, ils étaient récompensés. La même chose a été faite avec la détermination du mouvement: ici les singes ont fait surveiller leurs mouvements oculaires pour voir dans quelle direction les phosphènes étaient perçus comme se déplaçant.

L’étude aboutit à la tâche de reconnaissance des lettres. (Crédit: Chen et al.)

Une limitation majeure avec une étude comme celle-ci est qu’elle implique des chercheurs humains interprétant les actions des singes qui interprètent les contributions desdits chercheurs. Comme le notent Chen et al., Les baisses occasionnelles de précision pourraient très bien être dues à un manque de motivation du côté des singes, notamment à la fin d’une session d’enregistrement.

Malgré les résultats relativement prometteurs de l’étude – avec généralement un résultat au-dessus du hasard lors des sessions d’enregistrement – déplacer de telles études sur des sujets humains afin de les transformer en un produit médical serait très compliqué. Non seulement en raison de la nécessité de couvrir toute la surface du cortex visuel (25 à 30 cm2 surface moyenne par hémisphère), mais aussi en raison de la nécessité d’augmenter encore la résolution du réseau et de développer une version sans fil avec des électrodes qui peuvent rester en place pendant des décennies sans endommager les tissus environnants.

La fin du tunnel proverbial

Voir ces résultats à partir de différentes études suivant des voies différentes pour atteindre en fin de compte le même objectif semblerait susciter un optimisme prudent. Comme pour toutes les études scientifiques, rien ne garantit qu’une approche particulière se transforme en une thérapie viable en quelques années. Certains ne sortiront jamais du laboratoire, mais peuvent engendrer de nouvelles idées et de nouvelles approches.

Dans le cas des phosphènes, ils étaient connus depuis les années 1920 et expérimentés dans la seconde moitié du siècle dernier, mais la technologie pour créer (en toute sécurité) des implants cérébraux a pris beaucoup plus de temps. De même, le concept d’épigénétique dans sa définition actuelle, ainsi que sa reprogrammation, existe depuis un certain temps, mais a connu des avancées majeures ces dernières années.

Quoi qu’il en soit, grâce aux efforts inlassables d’innombrables scientifiques du monde entier, il semble que nous pourrions réellement atteindre un point dans un proche avenir où la cécité est devenue une chose du passé.