Avant que la pandémie de SRAS-CoV-2 ne s’installe, peu de gens étaient au courant de l’existence de vaccins à ARNm. Pourtant, après des mois de vaccinations de Moderna et BioNTech et des indications claires d’une protection robuste pour des millions de personnes, il semble maintenant difficile d’imaginer un monde sans technologie de vaccin à ARNm, d’autant plus que les vaccins plus traditionnels semblent vaciller contre les nouvelles variantes COVID-19 et le les ravages du soi-disant « Long COVID » deviennent plus apparents.

Pourtant, il n’y a pas si longtemps, Moderna et BioNTech n’étaient qu’un groupe de start-ups, essayant de développer des thérapies rentables pour une variété de maladies, en utilisant le domaine tout nouveau et largement non prouvé de la thérapie par ARN. Bien que l’utilisation de l’ARNm en particulier pour les traitements ait été étudiée depuis 1989, même pas plus tard qu’en 2017, il y avait encore de nombreuses questions sur les moyens sûrs et efficaces de délivrer l’ARNm dans les cellules, selon Khalid A. Hajj et al.

De toute évidence, ces problèmes ont été résolus maintenant en 2021, ce qui amène à s’interroger sur les autres possibilités passionnantes offertes par la livraison d’ARNm, des vaccins contre le paludisme, le cancer, le VIH, ainsi que la guérison des maladies auto-immunes. Comment le domaine des vaccins à ARNm s’est-il développé si rapidement et à quoi pouvons-nous nous attendre pour les années à venir ?

Les vaccins en bref

Kit de vaccination antivariolique comprenant le diluant, un flacon de vaccin antivariolique Dryvax® et une aiguille bifurquée.

Avant qu’il n’y ait des vaccins, la pratique de l’inoculation était assez courante, notamment en Chine, où des références remontant au moins au XVe siècle ont été trouvées. Se concentrant principalement sur la variole, cette soi-disant variole (inoculation de la variole, dérivée du nom de variole, Variole) impliquait de prélever un agent pathogène vivant sur un patient atteint de la variole et de l’introduire chez quelqu’un sans immunité préexistante contre la maladie.

Lorsqu’Edward Jenner a popularisé la pratique consistant à utiliser la variole au lieu de la variole au XVIIIe siècle pour induire une immunité contre cette dernière, ce fut le début de la vaccination (latin vaccin, ‘de ou de la vache’). Contrairement à l’inoculation, la vaccination cherche à utiliser un agent pathogène hétérotypique (comme la variole bovine), des agents pathogènes inactivés ou affaiblis, ou des éléments spécifiques (unités) d’un agent pathogène qui peuvent induire une immunité contre cet agent pathogène.

Au cœur du système immunitaire humain se trouve le concept d’antigènes, qui sont des protéines spécifiques ou d’autres éléments d’un agent pathogène ou d’une toxine que le système immunitaire peut reconnaître à l’aide d’anticorps. Ces anticorps sont des protéines en forme de Y qui peuvent se lier à des antigènes spécifiques. Ils peuvent être soit attachés aux cellules B (récepteurs des cellules B, BCR), soit flottant librement dans les fluides extracellulaires (par exemple le plasma sanguin).

Grâce à l’immunité naturelle contre l’infection par un agent pathogène, le système immunitaire adaptatif du corps apprend généralement à reconnaître les antigènes étrangers et à faire face à la menace. L’utilisation d’un vaccin consiste à présenter au système immunitaire ces antigènes (par exemple, la protéine de pointe distinctive du SRAS-CoV-2) afin que le système immunitaire (en particulier les cellules B) ait la possibilité de le mémoriser afin qu’il puisse répondre beaucoup plus tôt à une infection.

Des vaccins sans complexité

Diagramme schématique d’un anticorps avec des antigènes.

Comme l’objectif principal d’un vaccin est de présenter au système immunitaire les antigènes les plus efficaces, cela a conduit au fil des ans à un large éventail de types de vaccins qui cherchent à optimiser la réponse immunitaire. Ici, le développement rapide des vaccins contre le SRAS-CoV-2 a grandement contribué à illustrer l’état de l’art. Essentiellement, seuls deux types de vaccins ont pu être développés dans le minimum de temps disponible : les vaccins à vecteur viral et les vaccins à ARNm.

Ces deux types de vaccins sont nouveaux et aucun n’a été déployé à cette échelle. Là où ils diffèrent des autres types de vaccins, c’est qu’ils n’exigent pas que l’agent pathogène soit cultivé à l’extérieur du corps, mais qu’ils se concentrent plutôt sur la fourniture de matériel génétique (ARNm) dans les cellules où ceux-ci peuvent être traduits par les ribosomes cellulaires en protéines qui forment l’antigène cible.

En théorie, cela éviterait un certain nombre de complexités, car cela nécessite seulement que suffisamment de chaînes d’ARN soient produites et insérées dans les cellules du corps, plutôt que d’avoir besoin de synthétiser les antigènes cibles (protéines) et de les injecter. Dans le cas des vaccins traditionnels qui utilisent des agents pathogènes entiers, l’utilisation de l’ARN évite le risque d’épidémies accidentelles causées par ces agents pathogènes vivants, y compris les souches atténuées comme on le voit couramment avec les vaccins antipoliomyélitiques (polio induite par le vaccin).

Malgré toutes leurs similitudes, cependant, les vaccins à ARNm ont un avantage majeur par rapport aux vecteurs viraux : l’utilisation d’un système de délivrance à base de nanoparticules lipidiques (LNP) qui stabilise la fragile chaîne d’ARNm. Cela a été utilisé pour la première fois avec Patisiran, un médicament thérapeutique à base d’ARN qui utilise des siARN (ARN de silençage génique) pour traiter la polyneuropathie. Grâce à une conception minutieuse de ces LNP, ils sont effectivement aussi banals pour le système immunitaire que les membranes (à base de lipides) des propres cellules du corps.

Étant donné que les vecteurs viraux utilisent par définition des virus pour pénétrer et pénétrer dans les cellules, ces virus sont très susceptibles d’être détectés par le système immunitaire, et certains peuvent avoir des antigènes qui sont déjà connus de l’organisme. Le revêtement LNP d’un vaccin à ARNm le rend relativement furtif. Un autre problème majeur avec les vecteurs viraux est qu’ils nécessitent une modification de l’ARN viral, en insérant la chaîne d’ARN qui doit être transportée comme charge utile, tout en s’assurant que ces modifications génétiques ont été effectuées correctement.

Pousser ces cellules

Une fois qu’un vaccin à ARNm est injecté dans le corps, la grande majorité des particules recouvertes de LNP sont absorbées par les cellules dendritiques, qui parcourent l’espace extracellulaire et peuvent être considérées comme les sentinelles du système immunitaire. Dans la cellule dendritique, la chaîne d’ARNm est libérée, où elle est finalement traitée par les ribosomes comme toute autre chaîne d’ARNm provenant du noyau de la cellule. Cela entraîne la production, par exemple, de la protéine de pointe SARS-CoV-2, que la cellule dendritique exposera ensuite sur sa membrane aux cellules B et T.

Fonctionnement schématique d’un vaccin à ARNm. (Crédit : Jmarchn – CC BY-SA 3.0)

Il est important de noter ici que ce ne sont pas exactement les mêmes chaînes d’ARNm qui proviendraient du noyau, car les systèmes défensifs de la cellule surveillent l’intrusion d’ARN étranger. Ceci est contourné par l’ARNm modifié par les nucléosides (ARNmod), dans lequel les nucléosides sont échangés contre des analogues synthétiques. Cela n’affecte pas la manipulation par les ribosomes. Dans le cas du vaccin à ARNm du SRAS-CoV-2 de CureVac, l’utilisation de chaînes d’ARNm non modifiées est probablement la raison pour laquelle, dans les essais, il a montré une très faible efficacité qui l’empêche actuellement d’être un vaccin viable.

Sur la base des données, en particulier des vaccins à ARNm Moderna et BioNTech-Pfizer SARS-CoV-2, nous pouvons en déduire que la combinaison du revêtement LNP et de l’ARN mod est ce qui le rend aussi efficace qu’il l’est. Une autre découverte récente intéressante de Jackson S. Turner et al. était que ces vaccins à ARNm incitaient également les cellules B à former des centres germinatifs, qui sont effectivement des terrains d’entraînement pour les cellules B qui favorisent une mémorisation à long terme et donc une immunité à un antigène spécifique.

Traiter les maladies auto-immunes

En ce qui concerne les inconvénients d’un système immunitaire adaptatif, on peut certainement signaler des conditions auto-immunes. Il s’agit de cellules T et B produites par l’organisme qui réagissent aux autoprotéines, c’est-à-dire aux protéines qui composent normalement son propre corps. Les maladies auto-immunes vont du diabète de type 1 au lupus, chacune impliquant un ou des types spécifiques d’autoprotéines qui sont attaquées par notre propre système immunitaire.

Normalement, une fois que les cellules T et B se sont formées dans la moelle osseuse, leurs récepteurs cellulaires sont arrangés de manière aléatoire par recombinaison V(D)J pour leur donner la gamme la plus large possible. La tolérance centrale – sélection négative des cellules T et B – existe pour tester chacun de ces nouveaux lymphocytes afin de voir s’ils réagissent eux-mêmes et sont donc susceptibles d’être impliqués dans l’auto-immunité. Tout lymphocyte T ou B qui répond aux autoprotéines présentées est terminé par apoptose (mort cellulaire programmée) ou est reprogrammé pour ne plus réagir lui-même.

Induire une tolérance avec un vaccin à ARNm anti-inflammatoire (crédit : Christina Krienke et al.)

Bien que la tolérance centrale, ainsi que la tolérance périphérique existent pour prévenir la possibilité de troubles auto-immuns tout en offrant la meilleure protection possible contre de nouveaux agents pathogènes, de nombreux facteurs peuvent faire dérailler cela, notamment une mutation du gène régulateur auto-immun (AIRE) et dans le cas du diabète de type 1 une mutation du gène INS (insuline).

Christine M. Wardell et al. décrivent une étude de Christina Krienke et al. d’un traitement de la sclérose en plaques par une approche vaccinale tolérisante. Chez la souris, ce traitement a essentiellement guéri une affection semblable à la SEP chez les souris qui ont reçu une injection de ce vaccin. Grâce à un processus de ce que l’on pourrait appeler une thérapie d’exposition, la réponse auto-immune est régulée à la baisse et pourrait éventuellement être réinitialisée.

Liée à cette recherche est celle de réduire ou d’éliminer la réponse immunitaire aux allergènes inoffensifs tels que le pollen. Comme détaillé par exemple dans une revue de la littérature par Sandra Scheiblhofer et al. à partir de 2018, qui fait référence à des études humaines et animales. Ces études montrent que les vaccins à ARNm pourraient également offrir un répit à vie contre les allergies.

Vaccin à emporter

Les bonnes nouvelles concernant les vaccins à base d’ARNm et les thérapies à base d’ARN sont très difficiles à ignorer à ce stade. L’efficacité de la possibilité d’imprimer essentiellement des chaînes d’ARN mod pour une protéine souhaitée est difficile à sous-estimer, ainsi que les implications que cela a pour, par exemple, la thérapie du cancer. BioNTech et Moderna sont toutes deux impliquées dans des essais cliniques visant à évaluer si des vaccins à ARNm personnalisés ciblant les antigènes néoépitopes spécifiques du cancer d’un patient peuvent fournir une thérapie efficace, voire un remède, pour divers types de cancers.

Un article récent de Katherine L. Mallory et al. couvre un vaccin potentiel contre le paludisme à base d’ARNm. Encoder le PfCSP protéine d’enveloppe du parasite du paludisme, les premiers résultats montrent une protection stérilisante (c’est-à-dire aucun potentiel de transmission à d’autres hôtes) contre la maladie. Si un vaccin efficace pouvait être développé sur cette base, il pourrait sauver plus de 405 000 décès par an et d’innombrables millions de cas de paludisme.

Dans un autre article publié cette année par Zekun Mu et al., les progrès et les voies futures d’un vaccin contre l’ARNm du VIH sont explorés. De tels vaccins fourniraient une réponse en couches, éliminant initialement autant d’agents pathogènes du VIH que possible, suivie d’une réponse cytotoxique secondaire qui cherche à éliminer toutes les cellules qui sont devenues des réservoirs pour le VIH. Bien qu’il en soit encore au début, il y a aussi beaucoup de promesses ici.

Le Saint Graal de l’immunothérapie

L’aspect probablement le plus attrayant de la thérapie à l’ARN est qu’elle constitue essentiellement la meilleure forme d’immunothérapie, en travaillant directement avec le système immunitaire. En renforçant ou en inhibant la transcription des gènes, certaines déficiences et excès peuvent être directement traités, tandis que les vaccins à ARNm semblent tenir la promesse de réguler à la fois positivement et négativement la réponse immunitaire.

De cette façon, il fonctionne en harmonie avec les systèmes naturels du corps, tout en ayant le pouvoir de fournir des corrections et des informations si nécessaire. Simultanément, compte tenu de la facilité et du coût relativement faible des vaccins à ARNm personnalisés, cela pourrait signifier que même les maladies orphelines pourraient enfin recevoir une attention bien nécessaire. Cela pourrait faire des thérapies à ARN et des vaccins à ARNm probablement l’une des plus grandes révolutions médicales depuis la découverte des antibiotiques.

Bien qu’il y ait eu des inquiétudes l’année dernière concernant les exigences de stockage ultra-froid pour les vaccins à ARNm, alors que nous en apprenons davantage sur les vaccins à ARNm et leur stabilité dans le temps, nous savons maintenant que nous pouvons les oublier à l’arrière d’un réfrigérateur ordinaire pendant un mois sans tous les soucis. Cela devrait contribuer à faire des vaccins à ARNm et des thérapies à ARN la norme au cours des prochaines années.

(Image de titre: Travail schématique de la traduction d’ARNm par un ribosome à l’aide d’ARNt)