Moniteur moléculaire | Examen de la technologie MIT

Biochimiste au collège

Dès son jeune âge, Sikes a regardé le monde avec une curiosité insatiable sur la façon dont les choses fonctionnaient. Elle collectionnait et observait tout, des rochers aux serpents. « J’ai rendu fous mes enseignants du primaire », dit-elle.

Au collège, elle concevait déjà des expériences pour mesurer les réactions chimiques dans la nature, notamment une étude toxicologique des effets de la caféine sur les oursins. Elle avait espéré persuader son père – un scientifique lui-même – de modérer sa consommation de café. Bien que l’expérience ait échoué à cet égard, elle a planté une graine pour quelque chose de plus grand. Sikes réalisait à quel point la recherche en chimie pouvait promouvoir une bonne santé et profiter à la société.

Bien que ses études de premier cycle à Tulane se soient concentrées sur la chimie physique, Sikes est finalement revenue à ses premières recherches biochimiques. À Stanford, où elle a obtenu son doctorat, elle a commencé à étudier les mécanismes redox, en particulier comment certains agents oxydants extraient des électrons d’autres molécules. Et elle s’est intéressée au stress oxydatif, qui se produit lorsque les radicaux libres dans le corps – des molécules hautement réactives auxquelles manquent un ou plusieurs électrons qui oxydent facilement d’autres substances – submergent les antioxydants que les cellules produisent normalement pour les neutraliser. Cela peut causer une variété de problèmes de santé.

En particulier, le cancer se caractérise par des niveaux plus élevés que d’habitude de radicaux libres appelés espèces réactives de l’oxygène (ROS). Dans une activité métabolique normale, les molécules ROS favorisent la régénération cellulaire et l’expression des gènes. Mais une production élevée de ROS peut endommager les cellules normales et faciliter la croissance tumorale.

En tant que biochimiste, Sikes était fasciné par la perspective de détecter et de manipuler ces changements, que les médecins ont du mal à mesurer avec précision dans les cellules cancéreuses. Pour voir ce qui se passait à l’intérieur des tumeurs, elle avait besoin de voir quand les cellules étaient oxydées ; elle s’est tournée vers des protéines fluorescentes qui émettent de la lumière à différentes longueurs d’onde. « Pour détecter ces réactions redox, nous utilisons une chimie déclenchée par la lumière », explique Sikes.

Ce n’était qu’une courte étape pour traduire cela en potentiel thérapeutique. Si les médecins peuvent comprendre l’activité redox réelle sous-jacente à une tumeur, ils peuvent mieux prédire comment la chimiothérapie arrêtera cette activité et permettra aux cellules normales de reprendre le contrôle.

Sinon, ils continueront à tirer dans le noir. Sikes avait la vision d’éclairer leur quête, littéralement.

Les capteurs au travail

À l’aide de ses capteurs, les chercheurs pourraient potentiellement mesurer quand, où et combien les tumeurs subissent une oxydation, simplement en les éclairant. Les capteurs fluorescents pourraient également éclairer le mécanisme d’action de divers traitements, aidant ainsi les médecins à sélectionner les meilleurs pour chaque patient.

Depuis 2018, l’équipe de Sikes collabore avec le pathologiste de Tufts Arthur Tischler pour utiliser leurs biocapteurs pour mieux comprendre la chimie redox derrière divers cancers. Dans un article publié en 2020, ils ont exploré la pathologie des tumeurs déficientes en succinate déshydrogénase (SDH), une enzyme métabolique cruciale et un inhibiteur de la production de ROS. De faibles niveaux de SDH ont été associés à des cancers à la fois rares et difficiles à traiter.

En réorganisant les processus biochimiques, elle peut mesurer la chimie distinctive derrière la production d’anticorps, le développement de tumeurs et pratiquement tous les aspects de la maladie humaine.

En utilisant les mêmes biocapteurs, Sikes et son équipe sont devenues les premières à se concentrer sur les chimiothérapies qui induisent un seul agent oxydant : le peroxyde d’hydrogène. Dans un article publié dans Cell Chemical Biology, ils expliquent comment ils ont créé un capteur spécialement conçu pour détecter l’augmentation des concentrations de peroxyde d’hydrogène, qui peut tuer sélectivement les cellules cancéreuses. L’équipe a examiné 600 molécules comme agents thérapeutiques potentiels, en identifiant quatre qui stimulent le peroxyde d’hydrogène dans les échantillons de tumeurs.

La réalisation de l’équipe facilitera les essais cliniques de nouveaux produits pharmaceutiques. La prochaine étape, idéalement, consiste à utiliser ces capteurs fluorescents pour évaluer les effets de ces thérapeutiques dans les tumeurs dérivées des patients.

Diagnostic de détection rapide

Sikes s’est rendu compte que sa technique pouvait également détecter des agents pathogènes, y compris le SRAS-CoV-2, le nouveau coronavirus qui cause le covid-19.

Pour fabriquer un tel détecteur, Sikes avait besoin de protéines d’anticorps qui réagiraient avec les protéines distinctives du virus. Mais ces protéines réactives n’existaient pas. Elle a donc décidé de les créer.

Dans sa recherche postdoctorale, Sikes avait travaillé avec l’ingénieur chimiste de Caltech et lauréate du prix Nobel 2018 Frances Arnold, pionnière dans la création de nouvelles protéines aux propriétés souhaitables.

Le laboratoire de Sikes conçoit maintenant des protéines qui se verrouillent sur les plis distinctifs des protéines caractéristiques de divers agents pathogènes. Les protéines modifiées émettent différentes longueurs d’onde selon la façon dont elles se lient au matériel du virus ou de la bactérie.

Sur la base de cette technologie innovante, Sikes a développé des tests de diagnostic rapide incorporant un ensemble de réactifs qui trouvent une espèce et excluent les autres, afin que les professionnels de la santé puissent diagnostiquer plus rapidement et plus précisément les maladies infectieuses. Son laboratoire se concentre sur l’ingénierie de réactifs capables d’identifier les coronavirus, le virus respiratoire syncytial (VRS) et d’autres causes de maladies respiratoires ; les bactéries qui affectent la sécurité alimentaire (en particulier Listeria et E. coli); et les eucaryotes parasites tels que Plasmodiumresponsable du paludisme.

Image de microscopie à fluorescence d'une tumeur
Image de microscopie à fluorescence d’un échantillon de tumeur où des niveaux élevés de peroxyde d’hydrogène ont été découverts.

COURTOISIE DES CHERCHEURS

Les étudiants et les post-doctorants de Sikes dans son laboratoire de Singapour développent actuellement des tests qui évaluent l’immunité contre différentes variantes de covid-19 dans le cadre d’un projet de recherche accéléré. Comme dans ses autres études, des protéines spécialement conçues réagiront de manière unique avec le répertoire d’anticorps de chaque personne, permettant à l’équipe de mieux comprendre l’étendue et la durabilité de l’immunité au covid au niveau individuel.

L’effort de Sikes pour sauver des vies grâce à la technologie émergente des biocapteurs n’est qu’une partie de sa mission d’utiliser la recherche en chimie au profit de la société. Elle a accepté son poste au MIT en 2009 en grande partie en raison de sa réputation de recherche pouvant être appliquée pour résoudre des problèmes sociaux. Et pour faire avancer cette mission encore plus loin, elle chérit ses opportunités de mentorer des scientifiques en herbe.

Chaque été, le MIT accepte des chercheurs en herbe issus de régions et d’écoles historiquement sous-représentées. L’été dernier, Sikes a encadré des étudiants du Spelman College, du Morehouse College et de l’Université de Puerto Rico-Mayagüez. Le programme offre des occasions pratiques de faire de la recherche et d’établir des liens avec le réseau de scientifiques de l’Institut. Dans le cadre d’un programme d’échange du MIT, Sikes encadre également des étudiants de premier cycle à l’Imperial College de Londres.

Pour Sikes, c’est la quintessence de ce que devrait être l’enseignement des sciences. « J’apprends probablement autant d’eux qu’ils apprennent de moi », dit-elle. « Je le vois vraiment comme une collaboration. Je fais ça depuis 20 ans maintenant… mais tous ces étudiants et postdoctorants viennent avec leurs propres parcours, expériences et façons de voir les choses. Souvent, ils ont des idées ou des hypothèses qui ne me seraient pas venues à l’esprit.

Redox à la rescousse

Les mystères que Sikes poursuit depuis son enfance se résument tous à la mesure : Quelles réactions invisibles pilotent les phénomènes de surface ?

Aujourd’hui, en réorganisant les processus biochimiques, elle peut mesurer la chimie distinctive derrière la production d’anticorps, le développement de tumeurs et pratiquement tous les aspects de la maladie humaine. Au cours des prochaines années, elle espère finaliser les protéines du biocapteur et les mettre sur le marché, permettant à d’autres chercheurs d’améliorer les résultats pour les patients et d’atténuer la prochaine pandémie.

Cela ne veut pas dire que la curiosité de Sikes a été assouvie. Il y a toujours d’autres questions à se poser. « J’espère que dans 10 ans, nous ferons quelque chose de totalement différent que je ne peux même pas imaginer maintenant », dit-elle.