The Blood Factory : De nouvelles recherches pourraient ouvrir la porte au sang artificiel

Il y avait des reportages cette semaine avec des titres quelque peu essoufflés qui suggéraient qu’une percée médicale était à portée de main : « Dans une première, deux personnes reçoivent des transfusions de cellules sanguines cultivées en laboratoire. » Un titre comme celui-là attire certainement l’attention, d’autant plus que les vacances approchent et que les appels inévitables à l’augmentation des dons de sang semblent toujours se produire à cette période de l’année alors que l’approvisionnement est pincé. Un titre comme celui-là signifie-t-il que quelqu’un travaille sur du sang complètement artificiel ?

Comme toujours avec ce genre de chose, la réponse est mitigée. Oui, une équipe au Royaume-Uni a transfusé à deux patients une petite quantité de globules rouges cultivés en laboratoire, et c’est la première fois que cette procédure particulière est effectuée. Mais bien que le titre soit techniquement correct, la quantité transfusée était très faible, de sorte que le jour où les transfusions de sang total cultivé en laboratoire remplaceront le sang donné n’est pas encore arrivé. Mais les détails de ce qui a été fait et pourquoi cela a été tenté sont la partie vraiment intéressante ici, et cela vaut la peine d’être approfondi car cela ouvre potentiellement la voie à un avenir où le sang totalement synthétique pourrait être une chose réelle.

Grandir en rouge

Pour comprendre ce qui se fait dans cet essai, appelé « Récupération et survie des globules rouges issus de cellules souches », ou RESTORE, nous devons examiner en détail le processus de formation du sang. Le passage d’un type de cellule unique au sang total rempli d’un équilibre de globules rouges, de globules blancs, de plaquettes et d’une myriade d’autres cellules et facteurs spécialisés s’appelle l’hématopoïèse. C’est un processus extrêmement complexe et étroitement régulé, mais tout commence par les cellules les plus simples et, à certains égards, les plus importantes du corps : les cellules souches, qui sont des cellules indifférenciées qui peuvent faire un nombre pratiquement illimité de copies d’elles-mêmes.

De nombreuses succursales, mais un point de départ. Une vue simplifiée de l’hématopoïèse. Source : CCC en ligne, CC BY-SA 4.0

La cellule souche à la base de l’hématopoïèse est appelée hémocytoblaste. Chez l’adulte, les hémocytoblastes sont situés principalement dans la moelle osseuse, en particulier dans le sternum, les corps vertébraux, les côtes et les ailes des os du bassin. En réponse à la présence ou à l’absence de certains facteurs de croissance, les hémocytoblastes subissent une série de divisions qui aboutissent à des cellules de plus en plus différenciées avec des fonctions spécialisées. Alors que certains hémocytoblastes finissent par descendre une branche qui mène aux différents types de cellules qui composent notre système immunitaire – les leucocytes ou globules blancs – d’autres entament un processus de différenciation en cellules spécialisées pour le transport de l’oxygène et du dioxyde de carbone : les globules rouges (GR), également appelés érythrocytes.

Au cours du processus de différenciation, ou érythropoïèse, les cellules souches subissent une transformation spectaculaire en taille et en forme. Les globules rouges en développement deviennent plus petits et commencent à prendre leur forme caractéristique de disque biconcave. Les gènes qui codent pour les protéines de l’hème commencent à s’exprimer et les érythrocytes en développement commencent à virer au rouge à mesure que l’hémoglobine, une protéine porteuse d’oxygène, s’accumule dans le cytoplasme. Finalement, le noyau qui était présent dans la cellule souche, qui s’est rétréci pendant tout le processus de différenciation, est éjecté de l’érythrocyte immature, laissant un petit sac d’hémoglobine et pas beaucoup plus.

Les globules rouges immatures à ce stade sont appelés réticulocytes. À ce stade, ils migrent de la moelle vers la circulation, où ils mûrissent en érythrocytes en quelques jours. Les réticulocytes représentent environ 1 % des globules rouges chez un patient en bonne santé à un moment donné, les 99 % restants étant une population mixte d’âge allant jusqu’à environ quatre mois. Lorsqu’ils vieillissent, les globules rouges sont trop endommagés pour faire leur travail, ils sont donc retirés de la circulation et recyclés par la rate, le fer élémentaire de leur hémoglobine étant recyclé pour le prochain cycle d’érythropoïèse.

Cellules sanguines de bébé

Chez un adulte sain, l’érythropoïèse est un processus prodigieusement productif ; même s’il faut trois semaines pour passer de la cellule souche au réticulocyte, la moelle met en circulation quelque chose comme 200 milliards de nouveaux globules rouges chaque jour. Cette capacité à reconstituer rapidement notre stock de globules rouges est la clé du don de sang ; généralement, les donneurs de sang se remettent complètement du don d’un demi-litre de sang total en 20 jours environ. En raison de ce recyclage rapide, le don de sang est devenu un outil vital absolument essentiel, utilisé pour traiter une vaste gamme de maladies et de troubles.

Photomicrographie d’érythrocytes. Source : par les Drs. Noguchi, Rodgers et Schechter du NIDDK, National Institutes of Health. Domaine public.

Mais, aussi salvatrices que puissent être les transfusions de sang total, il peut y avoir des complications. Les globules rouges portent des facteurs protéiques à leur surface – les groupements familiers «ABO» – qui peuvent, même lorsqu’ils sont soigneusement typés et croisés, éventuellement déclencher une réaction immunitaire chez le receveur. Cela a tendance à être plus répandu chez les receveurs de sang fréquents, en particulier chez ceux qui souffrent d’anémie comme la drépanocytose ou la thalassémie, ou de troubles de la coagulation comme l’hémophilie.

Une façon de contourner potentiellement le problème de développer ce qui équivaut essentiellement à une « allergie au sang » est d’augmenter le temps entre les transfusions, et c’est exactement ce que l’essai RESTORE examine. Plutôt que de transfuser du sang total contenant des globules rouges avec un large éventail d’âges, ils veulent pouvoir transfuser des patients avec du sang où chaque globule rouge a exactement le même âge et est tout neuf. De cette façon, du moins hypothétiquement, les globules rouges transfusés survivraient pendant toute leur durée de vie de 120 jours, plutôt que d’être retirés en continu à partir du moment de la transfusion.

La première étape pour explorer l’utilité du sang cultivé en laboratoire dans le traitement des maladies consiste à fabriquer du sang. Bien qu’il n’y ait pas encore eu d’article publié sur l’essai RESTORE, l’érythropoïèse in vitro est une procédure de laboratoire assez standard depuis des décennies. Les méthodes varient, mais d’après la description donnée par l’équipe RESTORE, il est probable qu’elles isolent et amplifient le petit nombre de cellules souches hématopoïétiques qui circulent dans le sang avec les cellules matures. Ces cellules ont des anticorps à leur surface qui manquent aux globules rouges matures, et ce fait peut être utilisé pour les isoler du reste des cellules. Une petite population de cellules souches peut ensuite être cultivée dans le milieu de croissance approprié.

Pour transformer les cellules souches en globules rouges, la culture peut être traitée avec de l’érythropoïétine, une protéine normalement sécrétée par les reins. L’érythropoïétine, ou EPO, est sécrétée lorsque le corps détecte un manque d’oxygène dans le sang ; le corps réagit en stimulant la différenciation des cellules souches en globules rouges, pour augmenter la capacité de transport d’oxygène du sang. L’EPO est devenue célèbre dans les années 1990 en tant que médicament améliorant la performance lorsqu’elle est utilisée par les athlètes, en particulier les cyclistes, pour augmenter la capacité de transport d’oxygène de leur sang.

Pour l’étude RESTORE, le sang total est obtenu à partir de donneurs sains, les cellules souches sont purifiées à partir du sang total et les globules rouges sont cultivés. Une partie du sang total est également mise de côté comme témoin. Les deux lots de sang sont ensuite étiquetés avec un traceur légèrement radioactif. Du côté des donneurs, les volontaires sains reçoivent une très petite transfusion – quelques millilitres seulement – du sang cultivé. Ils seront suivis au cours des quatre prochains mois, avec des échantillons de leur sang analysés pour voir combien de globules rouges cultivés restent. Une fois que tout le sang cultivé a été éliminé, l’expérience est répétée avec le sang donné.

Si tout se passe bien, l’équipe RESTORE transfusera un total de dix volontaires. Ils s’attendent à ce que les globules rouges cultivés durent plus longtemps en circulation que la transfusion de sang total ; si tel est le cas, cela pourrait ouvrir la porte à des thérapies améliorées pour les patients nécessitant des transfusions sanguines fréquentes. Il y a beaucoup de chemin à parcourir avant cela, bien sûr, dont le moindre n’est pas la mise à l’échelle d’une méthode qui peut actuellement produire suffisamment de globules rouges cultivés pour une personne.

L’avenir du sang synthétique

Mais un processus similaire pourrait-il un jour aboutir à du sang total entièrement cultivé en laboratoire ? C’est possible, mais le sang total est beaucoup plus complexe que les simples globules rouges, et apprendre à en faire pousser de grandes quantités sera probablement plus difficile. Ce qui rendrait cela possible, c’est la cellule souche initiale : l’hémocytoblaste. Étant donné que chaque cellule du sang total descend de ce type de cellule, il devrait être possible de faire pousser du sang total complètement in vitro. Cela ne signifie pas que le processus serait entièrement synthétique, bien sûr. Ces cellules souches doivent provenir de quelque part, et la source la plus évidente serait les donneurs humains. Cela soulève la question de savoir pourquoi vous vous souciez des étapes in vitro; si vous devez faire un don, prenez simplement du sang total et finissez-en, n’est-ce pas ?

Bien que cela soit vrai, il y aurait des avantages significatifs à transformer des cellules souches données en sang total artificiel. Le principal avantage est que puisque les cellules souches sont essentiellement immortelles, un seul don pourrait potentiellement générer une quantité illimitée de sang total. Cela pourrait être très avantageux partout où le bassin de donneurs de sang potentiels est limité, mais il peut toujours y avoir une demande de sang en cas d’urgence – pensez aux voyages dans l’espace. Et même si la génération de sang total à partir d’une culture de cellules souches ne s’avère jamais possible, être capable d’augmenter la production d’érythrocytes et de le mélanger avec du plasma donné pourrait être extrêmement précieux – grâce à la plasmaphérèse, le plasma peut être donné beaucoup plus souvent que le sang total.

Le jour où les dons de sang total humain ne seront plus nécessaires ne viendra probablement jamais, et si c’est le cas, c’est encore loin. Mais le fait que l’essai RESTORE ait réussi à produire même les quelques millilitres de sang nécessaires pour faire leurs premières expériences est une nouvelle passionnante. Non seulement cet essai pourrait entraîner des avantages tangibles pour les patients qui en ont besoin en ce moment, mais il pourrait également ouvrir la porte à du sang total illimité sur demande.