Peut-être que la question n’est pas de savoir pourquoi les agrégats se forment dans la maladie, mais pourquoi ils ne se forment pas dans des cellules saines. «L’une des choses que je demande souvent dans les réunions de groupe est la suivante: pourquoi la cellule n’est-elle pas des œufs brouillés?» Hyman a déclaré dans son discours à la réunion de biologie cellulaire; la teneur en protéines du cytoplasme est «tellement concentrée qu’il devrait simplement s’échapper de la solution».

Deux types de protéines (rouge, jaune) isolées des nucléoles d’oeufs de grenouilles peuvent s’organiser spontanément en gouttelettes de condensat. En modifiant les concentrations de chaque protéine dans la solution, les chercheurs peuvent faire croître ou disparaître l’un ou les deux types de condensats.Gracieuseté de Marina Feric & Clifford Brangwynne

Un indice est venu lorsque des chercheurs du laboratoire de Hyman ont ajouté le carburant cellulaire ATP à des condensats de protéines de granules de stress purifiées et ont vu ces condensats disparaître. Pour approfondir leurs recherches, les chercheurs ont mis des blancs d’œufs dans des tubes à essai, ajouté de l’ATP à un tube et du sel dans l’autre, puis les ont chauffés. Alors que les blancs d’œufs dans le sel se sont agrégés, ceux contenant de l’ATP ne l’ont pas fait: L’ATP empêchait l’agrégation des protéines aux concentrations trouvées dans les cellules vivantes.

Mais comment? Cela resta un casse-tête jusqu’à ce que Hyman rencontre par hasard un chimiste lors de la présentation d’un séminaire à Bangalore. Le chimiste a noté que dans les processus industriels, des additifs appelés hydrotropes sont utilisés pour augmenter la solubilité des molécules hydrophobes. De retour dans son laboratoire, Hyman et ses collègues ont découvert que l’ATP fonctionnait exceptionnellement bien comme hydrotrope.

Curieusement, l’ATP est un métabolite très abondant dans les cellules, avec une concentration typique de 3 à 5 millimolaires. La plupart des enzymes qui utilisent l’ATP fonctionnent efficacement avec des concentrations inférieures de trois ordres de grandeur. Pourquoi, alors, l’ATP est-il si concentré à l’intérieur des cellules, s’il n’est pas nécessaire pour déclencher des réactions métaboliques?

Une explication possible, suggère Hyman, est que l’ATP n’agit pas comme un hydrotrope en dessous de 3 à 5 millimolaires. «Une possibilité est qu’à l’origine de la vie, l’ATP aurait évolué en tant qu’hydrotrope biologique pour maintenir les biomolécules solubles à haute concentration et a ensuite été coopté comme énergie», a-t-il déclaré.

Il est difficile de tester cette hypothèse expérimentalement, admet Hyman, car il est difficile de manipuler les propriétés hydrotropes de l’ATP sans affecter également sa fonction énergétique. Mais si l’idée est correcte, cela pourrait aider à expliquer pourquoi les agrégats de protéines se forment couramment dans les maladies associées au vieillissement, car la production d’ATP devient moins efficace avec l’âge.

Autres utilisations des gouttelettes

Les agrégats de protéines sont clairement mauvais dans les maladies neurodégénératives. Mais la transition de la phase liquide à la phase solide peut être adaptative dans d’autres circonstances.

Prenez des ovocytes primordiaux, des cellules dans les ovaires qui peuvent rester dormantes pendant des décennies avant de devenir un ovule. Chacune de ces cellules a un corps Balbiani, un gros condensat de protéine amyloïde trouvé dans les ovocytes d’organismes allant des araignées aux humains. On pense que le corps Balbiani protège les mitochondries pendant la phase de dormance de l’ovocyte en regroupant une majorité des mitochondries avec de longues fibres de protéines amyloïdes. Lorsque l’ovocyte commence à mûrir en ovule, ces fibres amyloïdes se dissolvent et le corps Balbiani disparaît, explique Elvan Böke, biologiste cellulaire et développemental au Centre de régulation génomique de Barcelone. Böke s’efforce de comprendre comment ces fibres amyloïdes s’assemblent et se dissolvent, ce qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies de traitement de l’infertilité ou des maladies neurodégénératives.

Les agrégats de protéines peuvent également résoudre des problèmes qui nécessitent des réponses physiologiques très rapides, comme l’arrêt des saignements après une blessure. Par exemple, Mucor circinelloides est une espèce fongique avec des réseaux interconnectés et pressurisés d’hyphes radiculaires à travers lesquels les nutriments circulent. Des chercheurs du laboratoire des sciences de la vie de Temasek, dirigé par le biologiste cellulaire évolutionniste Greg Jedd, ont récemment découvert que lorsqu’ils blessaient la pointe d’un Mucor hyphe, le protoplasme jaillit au début mais forma presque instantanément un bouchon gélatineux qui arrêta le saignement.

Jedd soupçonnait que cette réponse était médiée par un long polymère, probablement une protéine avec une structure répétitive. Les chercheurs ont identifié deux protéines candidates et ont découvert que, sans elles, les champignons blessés saignaient de manière catastrophique dans une flaque de protoplasme.