Nous devons tous faire face à la menace imminente de développer un cancer au cours de notre vie, quelle que soit la qualité de notre génétique ou la santé de notre mode de vie. Malgré des améliorations majeures dans la façon dont nous traitons et même guérissons les cas de cancer, la réalité aujourd’hui est que tous les types de cancer ne sont pas traitables. Dans de nombreux cas, il est probable qu’un jour ils réapparaissent même après une rémission complète, et en particulier la chimiothérapie. s’accompagne de problèmes de santé potentiels à vie. Parmi les traitements nouveaux et à venir les plus prometteurs, l’immunothérapie est sans aucun doute l’un des plus prometteurs.
Avec cette approche, c’est le système immunitaire du corps qui apprend à attaquer ces cellules cancéreuses, ce qui ne nécessite guère plus que quelques modifications des cellules T récoltées dans le corps du patient, après quoi elles sont envoyées dans leur joyeux chemin pour tuer le cancer. . Pourtant, aussi simple que cela puisse paraître, trouver les bonnes caractéristiques permettant d’identifier les cellules cancéreuses et d’obtenir une réponse immunitaire solide et durable constitue un défi de taille. Malgré les résultats très prometteurs du traitement par immunothérapie pour les cancers non solides comme la leucémie – qui ont abouti à des guérisons presque miraculeuses – la traduction de ce succès à d’autres types de cancer est jusqu’à présent restée difficile.
De nouvelles recherches montrent désormais que la modification de certaines caractéristiques de ces lymphocytes T modifiés (récepteurs d’antigènes chimériques ou CAR) peut être essentielle pour les rendre beaucoup plus durables et efficaces dans le corps d’un patient. Est-ce la clé pour rendre l’immunothérapie possible contre de nombreux autres cancers ?
Il n’y en a pas deux pareils
Il est important de noter à propos du cancer qu’il ne s’agit pas du nom d’une maladie unique, mais plutôt du nom collectif d’un large éventail de maladies, qui impliquent toutes une croissance anormale avec le potentiel d’envahir ou de se propager (métastases) à d’autres parties du corps. corps. Cela contraste avec les tumeurs bénignes, qui restent potentiellement problématiques si elles finissent par exercer une pression sur les vaisseaux sanguins, les nerfs ou les organes, mais qui sont suffisamment différenciées des tissus environnants pour pouvoir être retirées chirurgicalement si nécessaire. Certaines de ces tumeurs bénignes peuvent devenir malignes plus tard, c’est pourquoi même les tumeurs très courantes comme le naevus mélanocytaire (« grain de beauté ») doivent faire l’objet d’une attention particulière en cas de changement.
Dans le cas d’une tumeur maligne, nous l’appelons donc collectivement « cancer », qui peut affecter un ou plusieurs organes et/ou types de tissus du corps. Il existe de nombreuses raisons pour lesquelles une cellule peut devenir cancéreuse, allant de l’exposition à des substances cancérigènes, comme celles présentes dans la fumée de cigarette et d’autres formes de pollution présentes dans certains régimes alimentaires, jusqu’à la génétique (par exemple les mutations BRCA1 et BRCA2 pour le cancer du sein) et à un infection virale ainsi que l’exposition aux hormones et aux rayonnements ionisants. Certains types de cancer sont causés par l’exposition à de minuscules éléments physiques inertes, comme l’amiante.
Avec autant de façons dont une croissance cancéreuse peut se produire, il est peut-être plus intéressant de savoir pourquoi nous ne développons pas de nouvelles tumeurs malignes chaque mois. Il existe un certain nombre de réponses à cette question, impliquant à la fois des mécanismes intégrés dans les cellules du corps qui détectent quand quelque chose ne va pas, moment auquel l’apoptose (mort cellulaire programmée) sera déclenchée. L’apoptose peut également être déclenchée de manière externe à l’aide de récepteurs sur la membrane cellulaire auxquels se connecte un lymphocyte T cytotoxique. En utilisant ces voies d’apoptose intrinsèques et extrinsèques, les cellules se terminent généralement d’elles-mêmes ou sont identifiées comme malignes par le système immunitaire de l’organisme et induites à se terminer.
Alors pourquoi certaines tumeurs malignes parviennent-elles à se développer indépendamment de ces mécanismes ?
Épuisement des cellules T
Aussi efficace que soit le système immunitaire adaptatif du corps, il présente quelques faiblesses. L’un d’eux est un phénomène appelé « épuisement », par lequel l’exposition chronique à l’antigène fait perdre aux lymphocytes T leur fonction effectrice et les transforme d’abord en « précurseurs d’épuisement » (TPEX) se forment avant la différenciation terminale en « épuisé » (TEX) formulaire. L’ensemblePEX les cellules ne peuvent alors ni lutter contre l’infection ni contre la tumeur (en tant qu’effecteur T, ou TEFF), ni devenir une cellule mémoire effectrice T (TEM) plus tard, ni produire davantage de lymphocytes T. Comme les tumeurs malignes à croissance rapide sont susceptibles d’inonder le corps d’antigènes, un tel épuisement est fort probable.
Bien que TEFF les cellules sont reconstituées par des cellules de mémoire centrale (TCM) et des cellules souches mémoire encore moins différenciées (TGDS), cela ne suffit pas à lutter contre les cellules cancéreuses. Cela explique à la fois pourquoi une tumeur maligne peut parfois progresser sans entrave et pourquoi les immunothérapies à base de cellules T ont eu peu de chance de traiter les cancers solides, car il n’y a tout simplement pas assez de cellules T actives.EFF cellules présentes.
Cela soulève la question de savoir pourquoi l’épuisement des lymphocytes T existe et si la désactivation de ce mécanisme dans certains lymphocytes T pourrait offrir une solution.
Expressions épigénétiques
Le mécanisme qui change TEFF cellules est celle de l’épigénétique, notamment à travers la méthylation de l’ADN cellulaire, un peu comme le vieillissement induit par la méthylation de l’ensemble des cellules de l’organisme, facteur dont il a été démontré qu’il joue également un rôle important dans la tumorigenèse. Comme l’ont suggéré Enyong Dai et ses collègues dans Cancer moléculaireles thérapies préventives contre le cancer pourraient impliquer des médicaments épigénétiques qui s’attaqueraient à ces changements épigénétiques sous-jacents en plus de traiter directement les tumeurs malignes existantes.
L’épigénétique est un élément essentiel du fonctionnement cellulaire, qui comprend la méthylation de l’ADN et des éléments structurels comme la chromatine et ses histones, en régulant l’expression génétique. Cela permet également des changements évolutifs au niveau des générations puisque des aspects tels que la méthylation sont héréditaires. Ici, la méthylation de l’ADN est également la plus pertinente dans la manière dont elle affecte directement l’individu, en particulier en ce qui concerne T.EFF cellules.
Comme détaillé par Xuechen Yin et ses collègues dans un article de synthèse de 2023 dans ImmunologieT.EX Les cellules sont caractérisées par une surexpression de récepteurs inhibiteurs (tels que mort programmée-1ou PD-1), avec TPEX cellules capables d’être réanimées en bloquant ces récepteurs. De plus, CRISPR-Cas9 a été utilisé pour créer des cellules CAR T knock-out PD-1, qui ont démontré des performances nettement meilleures contre les tumeurs solides. Ici, une cible potentielle est connue depuis plus longtemps, sous la forme de la méthylation de l’histone 3 lysine 9 (H3K9) et de son effet sur la modulation de la différenciation des cellules immunitaires et de la réponse immunitaire. Cette marque épigénétique a donc une grande influence sur l’issue des événements impliquant le système immunitaire.
Le rôle de la méthylation des histones dans l’immunothérapie ciblant les tumeurs a été discuté en détail par Yuanling Zhang et ses collègues dans un article de synthèse de janvier 2023 dans Frontières en immunologie, fournissant un aperçu des différentes voies au sein des cellules T et des cellules tumorales malignes qui affectent l’immunothérapie. L’un d’eux mentionné est le gène SUV39H1, qui affecte la méthylation de H3K9me3 et supprime les fonctions de destruction et de mémoire de T.EFF cellules.
Sans surprise, c’est exactement ce gène SUV39H1 que Nayan Jain et ses collègues dans cette recherche la plus récente, comme mentionné précédemment, ont ciblé lorsqu’ils ont utilisé CRISPR-Cas9 pour créer des cellules CAR T knock-out SUV39H1. Dans les essais, ces cellules CAR T knock-out ont été testées à plusieurs reprises avec des antigènes, mais n’ont pas montré les signes habituels de transformation des cellules T.EFF cellules en TPEX ou TEX cellules. En fait, cela semble avoir supprimé au moins les voies les plus efficaces par lesquelles les cellules T peuvent s’épuiser, et les essais sur les souris ont montré des résultats encourageants.
Un chemin long mais prometteur
Bien que l’immunothérapie soit un traitement approuvé pour un certain nombre de formes de cancer comme la leucémie, le problème de l’épuisement des lymphocytes T a jusqu’à présent été l’un des principaux obstacles à son utilisation plus large. Les essais cliniques sur les cellules CAR T knock-out SUV39H1 étant une possibilité distincte à ce stade, cela pourrait ne prendre que quelques années avant que nous commencions à voir les effets de cette approche particulière avec l’immunothérapie CAR T.
Il n’est peut-être pas si surprenant qu’avec la littérature et les films de science-fiction faisant souvent référence aux « nanobots médicaux », nous nous retrouvions à ce stade où nous ferions de notre mieux pour procéder à l’ingénierie inverse des nanomachines qui existent déjà dans notre propre corps. Grâce à un corpus de littérature médicale en croissance rapide et à des outils avancés d’édition de gènes mis à notre disposition, nous pouvons aujourd’hui rêver de remèdes et de thérapies qui auraient semblé relever de la science-fiction la plus pure il y a seulement quelques décennies.
Compte tenu de l’horreur du cancer et du nombre de vies qu’il tue chaque jour, il semble presque faux d’imaginer un monde dans lequel chaque type de cancer peut non seulement être soigné, mais également guéri grâce à l’immunothérapie de routine. Pourtant, c’est peut-être l’avenir à l’orée duquel nous nous trouvons actuellement.
