Médecine régénérative : la promesse de défaire les ravages du temps

À bien des égards, le corps humain est comme n’importe quelle autre machine en ce sens qu’il nécessite un ravitaillement et un entretien constants pour continuer à fonctionner. Une grande partie de cela se produit sans notre intervention au-delà de nous pour choisir quoi manger ce jour-là. Il y a cependant des moments où, en raison d’un accident, d’une maladie physique ou du vieillissement, les mécanismes de réparation automatique de notre corps sont dépassés, ne remplissent pas correctement leur tâche ou ne parviennent pas à réparer les dommages.

La plupart d’entre nous savent que les lézards peuvent repousser la queue, certaines étoiles de mer se régénèrent en autant de nouvelles étoiles de mer que les morceaux dans lesquels elles ont été coupées, et l’axolotl peut régénérer des membres et même des parties de leur cerveau. Pourtant, les humains ont aussi une incroyable capacité de régénération, bien que pour nous, elle soit principalement contenue dans le foie, qui peut se régénérer même lorsque les trois quarts sont éliminés.

Dans le domaine de la médecine régénérative, l’objectif est soit d’induire une régénération dans les tissus endommagés, soit de remplacer les organes et tissus endommagés par des tissus cultivés à l’extérieur, en utilisant le propre matériel génétique du patient. Cela pourrait nous offrir un avenir dans lequel les organes de remplacement sont toujours disponibles à la demande, et de nombreux types de blessures ne sont plus permanents, y compris la paralysie.

Tout commence par la connaissance

Notre niveau de compréhension de la physiologie humaine et de celle des animaux en général s’est considérablement élargi depuis le début du 20e siècle, lorsque la technologie nous a permis d’examiner le monde microscopique plus en détail que jamais auparavant. Bien que la science médicale empirique ait vu ses débuts dès la civilisation sumérienne du 3e millénaire avant notre ère, notre compréhension généralisée des processus et des composants qui sous-tendent le fonctionnement du corps est nettement plus récente.

L’ADN a été isolé pour la première fois en 1869 par Friedrich Miescher, mais sa structure n’a été décrite qu’en 1953. Cette découverte a jeté les bases du domaine de la biologie moléculaire, qui cherche à comprendre la base moléculaire de l’activité biologique. Dans un sens, ce moment peut être considéré comme transformateur comme par exemple la transition de la mécanique classique à la mécanique quantique, en ce sens qu’il a changé l’orientation des observations macroscopiques vers une compréhension plus fondamentale de ces observations.

Population japonaise par tranche d'âge.  (Crédit : OurWorldInData.org)
Population japonaise par tranche d’âge. (Crédit : OurWorldInData.org)

Cela nous a permis d’augmenter considérablement notre compréhension de la façon dont le corps réagit exactement aux dommages et de la base moléculaire des processus de régénération, ainsi que des raisons pour lesquelles les humains ne sont normalement pas capables de faire repousser les membres endommagés. Finalement, en 1999, le terme « médecine régénérative » a été inventé par William A. Haseltine, qui a écrit un article en 2001 sur ce qu’il envisage d’inclure dans le terme. Il s’agirait de traiter non seulement les blessures et les traumatismes dus aux accidents et aux maladies, mais également aux conditions liées au vieillissement, ce qui permettrait de faire face à la crise démographique imminente alors que l’âge moyen de la population mondiale ne cesse d’augmenter.

L’état de l’art de la médecine régénérative en 2015 a été couvert par Angelo S. Mao et al. (2015). Cela couvre les méthodes de régénération impliquant soit des tissus et des organes cultivés à l’extérieur, soit la stimulation des capacités de régénération innées. Leur article comprend la discipline biomédicale de l’ingénierie tissulaire en raison du large chevauchement avec le domaine de la médecine régénérative. Malgré le temps et l’argent nécessaires pour commercialiser un produit de médecine régénérative, Mao et al. lister les produits approuvés par la FDA à ce moment-là :

Médicament régénérant approuvé par la FDA en 2015. (Crédit : Angelo S. Mao et al., 2015)
Produits régénératifs approuvés par la FDA en 2015. (Crédit : Angelo S. Mao et al., 2015)

Bien qu’il ne s’agisse pas de produits miracles par un effort d’imagination, ils prouvent l’efficacité de ces approches, affichant une efficacité similaire ou supérieure à celle des produits existants. Si l’acheminement des cellules vers la zone affectée où elles peuvent induire une réparation fait partie de la stratégie, une autre partie essentielle implique la matrice extracellulaire (ECM). Ce sont des structures essentielles de nombreux tissus et organes du corps qui fournissent non seulement un soutien, mais jouent également un rôle dans la croissance et la régénération.

L’ECM est cependant non cellulaire et, en tant que telle, est considérée comme un « dispositif médical ». Ils jouent un rôle, par exemple, dans la cicatrisation de la peau pour empêcher la formation de tissu cicatriciel, mais aussi dans l’échafaudage de cet autre aspect alléchant de la médecine régénérative : la croissance d’organes de remplacement entiers et de parties du corps à l’intérieur ou à l’extérieur du corps du patient en utilisant leurs propres cellules. A titre d’exemple, Mase Jr, et al. (2010) rapportent l’histoire d’un Marine américain de 19 ans dont une partie du muscle de la cuisse droite a été détruite par une explosion. Quatre mois après l’implantation d’une MEC extraite de sous-muqueuse intestinale de porc (porc) dans la région, une repousse progressive du tissu musculaire a été détectée.

Un domaine de recherche important ici est le développement d’échafaudages synthétiques de type ECM, car cela rendrait le processus plus rapide, plus facile et plus polyvalent. L’échafaudage synthétique rend le processus de croissance de structures plus grandes in vitro beaucoup plus facile également, ce qui est nécessaire pour permettre la croissance d’organes tels que les reins, les cœurs, etc. Ces organes seraient alors idéalement cultivés à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS), qui sont les propres cellules d’un patient qui sont ramenées à un état de spécialisation antérieur.

Échange de pièces

Il ne faut pas s’étonner qu’en tant que domaine qui regroupe pratiquement tous les domaines qui touchent à la biologie (humaine) d’une manière ou d’une autre, la médecine régénérative n’est pas facile. Bien que ce soit une chose d’étudier un système fonctionnel, c’est un tout autre niveau d’en faire grandir un à partir de zéro. C’est pourquoi, aussi important qu’il soit d’avoir un approvisionnement essentiellement infini d’organes de remplacement en en cultivant simplement de nouveaux à partir de cellules iPS, la complexité d’un organe fonctionnel rend cela actuellement hors de notre portée.

Essentiellement, la règle est que moins l’organe ou le tissu est compliqué, plus il est facile de le faire croître in vitro. Idéalement, il consisterait simplement en un seul type de cellule et se développerait heureux dans un milieu de croissance sans avoir besoin d’un ECM. Les cibles intéressantes ici sont par exemple la cornée, où le nombre de personnes sur une liste d’attente pour une greffe de cornée dépasse considérablement le nombre de cornées de donneurs.

Dans une revue de Mobaraki et al. (2019), les nombreux remplacements cornéens actuellement approuvés ainsi que les nouvelles méthodes à l’étude sont pris en compte. Même si les cornées artificielles sont utilisées depuis des années, elles souffrent de divers problèmes, notamment des problèmes de biocompatibilité et d’autres qui empêchent leur fonctionnement à long terme. L’utilisation de cornées donneuses s’accompagne de pénuries comme principale préoccupation. La recherche régénérative actuelle se concentre sur les cellules souches présentes dans la zone limbique (cellules souches limbiques, LSC). Celles-ci semblent prometteuses pour la réparation des défauts de la surface oculaire, qui est étudiée depuis 1977.

La voie d'évolution des investigations de reconstruction de la surface oculaire qui a commencé avec une transplantation conjonctivale autologue chez un patient présentant une brûlure alcaline bilatérale en 1977 et s'est poursuivie avec d'autres méthodes, en particulier la régénération du limbe, au cours des quatre dernières décennies.  (Crédit : Nakamura et al., 2016).
La voie d’évolution des investigations de reconstruction de la surface oculaire qui a commencé avec une transplantation conjonctivale autologue chez un patient présentant une brûlure alcaline bilatérale en 1977 et s’est poursuivie avec d’autres méthodes, en particulier la régénération du limbe, au cours des quatre dernières décennies. (Crédit : Nakamura et al., 2016).

Les LSC jouent un rôle dans les capacités de régénération régulières de la cornée et constituent un point de départ soit pour la croissance d’une cornée de remplacement, soit pour la réparation d’une cornée endommagée, ainsi que l’ajout d’une MEC si nécessaire. Cela peut être fait en combinaison avec l’inhibition de la réponse immunitaire locale, qui favorise la cicatrisation naturelle des plaies. Même ainsi, il reste encore beaucoup de recherches à effectuer avant des traitements viables pour réparer la cornée. in situ, ou faire pousser un remplaçant in vitro peut être approuvé par la FDA ou l’équivalent national.

Un scénario similaire peut être observé avec le développement de la peau artificielle, où, heureusement, en raison de la grande disponibilité de la peau sur le corps d’un patient, des greffes (autogreffes) sont généralement possibles. Même ainsi, l’application de substituts cutanés modifiés (ESS) semble être supérieure. Cette approche ne nécessite pas l’ablation de la peau (épiderme) ailleurs et limite la quantité de formation de cicatrices. Il s’agit de placer sur la plaie une MEC à base de collagène, éventuellement ensemencée de kératanocytes (cellules précurseurs de la peau), ce qui accélère la fermeture de la plaie.

Ici, l’échafaudage s’est avéré essentiel dans la régénération de la peau, comme l’ont rapporté Tzeranis et al. (2015). Cela appuie les preuves d’autres études qui montrent que l’adhésion cellulaire à l’ECM est essentielle dans la régulation et le développement cellulaires. Avec les changements récents, il semblerait que la formation de follicules pileux et l’innervation nerveuse puissent être des problèmes résolus.

Encore un long chemin à parcourir

Il faudra probablement encore longtemps avant que nous puissions avoir quelque chose comme un cœur de remplacement cultivé à partir des propres cellules iPS d’un patient. Des recherches récentes se sont principalement concentrées sur la décellularisation (ne laissant que la MEC) d’un cœur existant et sur son repeuplement avec des cellules natives (par ex. Gálvez-Montón et al., 2012). En créant par exemple un échafaudage synthétique et en le remplissant de cellules dérivées des cellules iPS d’un patient, un traitement viable pourrait être conçu.

La repousse des nerfs de la moelle épinière après un traumatisme est peut-être plus facile à traduire en traitement standard, avec un article récent d’Álvarez et al, (2021) (communiqué de presse) couvrant les progrès récents dans l’utilisation d’échafaudages artificiels qui favorisent la régénération nerveuse, réduit les cicatrices et favorise la formation de vaisseaux sanguins. Cela permet d’espérer qu’un jour, les blessures à la moelle épinière pourront être entièrement réparables.

Si nous devions revenir à la comparaison du « corps en tant que machine », alors le corps humain est moins une voiture ou une pièce de machinerie lourde, et plus un gadget collé avec des circuits et des composants complexes à l’intérieur. Avec ce saut de complexité vient le besoin d’un niveau de compréhension plus profond et d’outils de plus en plus avancés afin que les réparations puissent être effectuées efficacement et avec de bons résultats.

Même ainsi, la médecine régénérative sauve déjà aujourd’hui la vie de brûlés, par exemple, et améliore la vie d’innombrables autres. Au fur et à mesure que les progrès de la recherche continuent de se traduire en traitements, nous devrions assister à un changement progressif de « vous devrez apprendre à vivre avec ça », à un « laissez-lui le temps de repousser » plus optimiste, comme dans le cas de un ancien combattant blessé ou victime d’un accident.

[Heading image: Longitudinal spinal cord section treated with the most bioactive therapeutic scaffold. Regenerated axons (red) regrew within the lesion. (Credit: Samuel I. Stupp Laboratory/Northwestern University)]