Les défis de trouver un substitut au sang humain

Tout au long de l’histoire, le corps humain a fait l’objet d’un examen minutieux et d’un émerveillement sans fin. Beaucoup étaient perplexes quant à la fonction de tous ces organes et fluides trouvés à l’intérieur. Cela incluait le but du sang, qui se considérait alternativement comme étant simplement destiné à «refroidir le corps», à être responsable de la régulation des humeurs du corps, conduisant à la pratique de la saignée et d’autres remèdes douteux. Cependant, au fur et à mesure que la science médicale progressait, nous sommes arrivés à une perspective tout à fait différente.

En termes simples, notre système circulatoire et le sang qu’il contient sont ce qui nous permet d’exister à de grands organismes multicellulaires. Il transporte l’oxygène et les nutriments vers les cellules, tout en permettant l’élimination des déchets ainsi qu’un chemin facile pour les cellules qui composent notre système immunitaire. Notre sang et les tissus impliqués sont essentiels à une existence saine. C’est quelque chose qui devient douloureusement clair lorsque nous parlons de blessures et de chirurgies qui impliquent une perte de sang sévère.

Alors que la pratique des transfusions sanguines à partir de dons de sang a fait une énorme différence ici, il n’est pas toujours facile de stocker chaque type de sang, surtout pas dans les hôpitaux éloignés, dans une ambulance ou au milieu d’une zone de guerre. Ici, l’utilisation de sang artificiel – exempt d’exigences de stockage compliquées et de la nécessité d’équilibrer les groupes sanguins – pourrait être révolutionnaire et sauver d’innombrables vies, y compris celles dont la religion interdit la transfusion de sang humain.

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés dans ce domaine, avec un nombre limité de produits pratiques, il s’avère néanmoins difficile de trouver un remplaçant qui coche toutes les cases nécessaires pour le rendre générique et sûr.

Pas n’importe quel fluide

Le soldat Roy W. Humphrey de Toledo, Ohio reçoit du plasma sanguin après avoir été blessé par des éclats d'obus en Sicile le 9 août 1943
Le soldat Roy W. Humphrey de Toledo, Ohio reçoit du plasma sanguin après avoir été blessé par des éclats d’obus en Sicile le 9 août 1943. (Source : NARA)

Bien qu’il existe des rapports sur les Incas pratiquant des transfusions sanguines entre humains dès le 16ème siècle, ce n’est que lorsque William Harvey (1578 – 1657) a décrit le système circulatoire humain et les propriétés du sang au 17ème siècle que les vues modernes de cet aspect de la physiologie humaine a commencé à prendre forme. Cela s’est accompagné d’expériences de transfusion sanguine principalement entre animaux.

En 1665, le médecin Richard Lower a effectué une transfusion sanguine brute entre deux chiens, sans apparemment aucun effet néfaste sur l’un ou l’autre des animaux après ladite procédure. À cette époque, des transfusions sanguines d’un animal à un humain (xénotransfusion) ont également été tentées, de nombreux sujets humains n’ayant pas survécu à la procédure, probablement en raison du rejet par le corps de ce sang étranger.

Des problèmes similaires à ceux de la xénotransfusion sont apparus avec les transfusions sanguines entre humains : alors que parfois cela fonctionnait, d’autres fois, le sujet recevait subirait des effets néfastes et certains mourraient en conséquence. Cela a conduit à une mauvaise réputation des transfusions sanguines au 19ème siècle. Ce n’est qu’en 1901, lorsque Karl Landsteiner a découvert les trois groupes sanguins humains (A, B, O) qu’une explication de ces résultats est devenue claire.

Lorsque des groupes sanguins incompatibles sont mélangés, on peut clairement observer comment les globules rouges s’agglutinent. Il était alors facile d’imaginer ce qui se passerait à l’intérieur du corps humain si une telle réponse se produisait lors d’une transfusion sanguine. Cette idée a conduit à la première de nombreuses révolutions qui rendraient les transfusions sanguines aussi sûres et courantes qu’elles le sont aujourd’hui.

Copie à partir d’un maître

La complication évidente lorsque l’on essaie de reproduire la fonctionnalité du sang humain est que nous essayons de recréer quelque chose qui a évolué au cours de millions d’années, à l’intérieur d’un système plus vaste (le corps) qui s’appuie sur ses nombreux aspects pour fonctionner correctement. Même s’il n’est pas destiné à rester dans le corps plus longtemps que nécessaire jusqu’à ce que les niveaux sanguins naturels se soient rétablis, il ne peut pas être autorisé à causer plus de dommages qu’il n’en empêche.

Chez l’homme, le sang représente environ 7 % du poids corporel total. Sa densité est d’environ 1060 kg/m3, ce qui est très proche des 1000 kg/m3 de l’eau. Un humain adulte a en moyenne environ 4,5 L de sang, qui se compose d’environ 45 % de globules rouges, d’environ 54,3 % de plasma et d’environ 0,7 % de globules blancs. D’une manière générale, chacun d’eux forme les trois principaux groupes fonctionnels du sang.

Les globules rouges contiennent de l’hémoglobine, qui se lie à l’oxygène, les globules blancs (avec les anticorps) forment une partie importante du système immunitaire et le plasma contient les nutriments, les électrolytes et les facteurs de coagulation sanguine qui soutiennent les cellules et permettent la réparation des blessures par coagulation. De cela, nous pouvons déduire ce qui est requis dans un substitut sanguin : de manière cruciale, la fonctionnalité des globules rouges, ainsi qu’un fluide porteur semblable au plasma (qui est à environ 95 % d’eau).

Alors que ce dernier est relativement simple sous la forme de solutions cristalloïdes (par exemple une solution saline), la complexité vient du fait de substituer la fonctionnalité des globules rouges. Ici, deux approches ont fait l’objet de recherches importantes et d’une utilisation (limitée) : les transporteurs d’oxygène à base de perfluorocarbone et d’hémoglobine (PFBOC et HBOC, respectivement).

Lier l’oxygène, sans serrer

Structure de l'hémoglobine humaine.  Les sous-unités α et sont respectivement en rouge et en bleu et les groupes hémiques contenant du fer en vert.
Structure de l’hémoglobine humaine. Les sous-unités α et sont respectivement en rouge et en bleu et les groupes hémiques contenant du fer en vert. (Crédit : Richard Wheeler)

Là où un transporteur d’oxygène ayant les caractéristiques des globules rouges se complique, c’est que ces molécules ne devraient pas seulement se lier à l’oxygène, mais elles devraient également le rendre facilement disponible pour les tissus du corps. Une idée évidente ici serait de synthétiser l’hémoglobine et de l’utiliser directement. Le hic, c’est que l’hémoglobine en elle-même a une très grande affinité pour l’oxygène, a une courte demi-vie dans le sang et peut endommager les reins. Dans un globule rouge (RBC), l’hémoglobine ne représente que 33% de la masse cellulaire, la masse restante agissant pour stabiliser l’hémoglobine.

Pour cette raison, un HBOC utilisant de l’hémoglobine simple serait inutile, car il ne fournirait pas suffisamment d’oxygène aux tissus. Pour résoudre ce problème, l’hémoglobine doit être stabilisée d’une manière qui permet toujours la liaison à l’oxygène, tout en n’inhibant pas la distribution aux tissus. Un certain nombre d’entreprises ont entrepris des efforts pour mettre ces HBOC sur le marché, HemAssist (de Baxter Healthcare), Hemolink (Hemosol, Inc.) et Hemopure (Biopure Corp) et d’autres ayant échoué lors des essais ou peu de temps après leur entrée dans les ventes commerciales.

Les problèmes courants observés incluent la vasoconstriction, probablement due à la liaison de l’hémoglobine à l’oxyde nitrique. La plupart de ces HBOC visaient une utilisation chez des animaux non humains, où une mortalité accrue a conduit ces produits à ne pas passer les essais médicaux ou à être retirés du marché en quelques années.

En revanche, il existe un PFBOC approuvé par la FDA : Fluosol-DA, avec par exemple Sutherland et al. (1984), rapportant son efficacité chez les chats, et Ohyanagi et al. (1984) sur l’efficacité de la perfusion de Fluosol-DA à 20 % avec des patients témoins de Jéhovah. Comme dans ce dernier groupe la religion les amène à refuser les transfusions sanguines et similaires, cela peut être problématique avec les soins médicaux.

Malgré cela, la complexité du Fluosol – les patients doivent respirer une atmosphère d’oxygène pur pour « charger » les molécules de PFBOC avec suffisamment d’oxygène – et ses exigences compliquées de stockage (congélation) et de manipulation ont conduit à l’arrêt de la production en 1994.

Pas encore saigné

Malgré les nombreux échecs au fil des ans pour la mise sur le marché d’un substitut sanguin solide, le besoin d’une telle solution est trop grand pour que la recherche cesse. Cela nous amène aux développements actuels, l’armée américaine étant l’un des acheteurs intéressés pour ces substituts sanguins. Pas seulement pour les transporteurs d’oxygène, mais aussi pour les plaquettes synthétiques (pour la coagulation) et le plasma séché.

Les principaux arguments de vente ici sont une durée de conservation accrue, la suppression de l’appariement compliqué des groupes sanguins, la réduction du risque de réactions allergiques, etc. Bien que nous ayons parcouru un long chemin depuis les premiers jours des transfusions sanguines, nous dépendons toujours des dons de sang et du système qui traite ce sang. Bien qu’il s’agisse d’un système qui sauve d’innombrables vies chaque année, il présente les inconvénients d’une logistique complexe, d’une courte durée de conservation et de la possibilité de sang contaminé.

Le sang synthétique présente ici l’avantage de pouvoir être produit en toute quantité souhaitée et dans des conditions strictement contrôlées. Un avantage supplémentaire des PFBOC, par exemple, est qu’ils contiennent des molécules beaucoup plus petites que les globules rouges, ce qui leur permet de contourner même les blocages et les constrictions dans les artères. Cela permettrait l’oxygénation des tissus qui, autrement, finiraient par être privés d’oxygène et mourraient, ce qui peut prévenir la nécrose, l’amputation et d’autres complications d’une blessure traumatique.

La science-fiction jusqu’à ce que ce soit la réalité

Bien que l’optimisme de la fin du 20e siècle concernant les substituts sanguins semble s’être calmé après tant de revers au cours des dernières décennies, nous avons appris beaucoup de choses non seulement sur ce qui ne fonctionne pas, mais aussi sur ce qui fonctionne. Nous avons également obtenu beaucoup d’informations importantes sur des aspects de la physiologie humaine, qui servent à accroître notre compréhension du système cardiovasculaire.

Il y a quelques centaines d’années, les gens pensaient que le sang de mouton ou même le vin ou l’urine feraient de bons substituts au sang humain. Aujourd’hui, nous comprenons bon nombre des complexités de la détermination du groupe sanguin, pouvons traiter le sang donné pour n’utiliser que les globules rouges, le plasma ou les plaquettes, pour traiter un certain nombre de conditions médicales, etc. Les substituts sanguins ayant été réduits principalement à une question d’ingénierie médicale, il est probable que nous puissions voir des progrès ici avant longtemps.